「進行性前立腺癌の免疫環境の解明と新規治療薬の開発」
男性ホルモンであるアンドロゲンは男性特有の生理作用に不可欠な性ステロイドホルモンです。アンドロゲンは核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存的な転写因子であるアンドロゲンレセプター（AR）を介して標的遺伝子の転写制御により発揮されます。ARが前立腺の発生や形態維持に必須であることは以前より知られており、前立腺癌に対する治療にARシグナル抑制が有効であることを証明したHugginsとHudgesが1966年ノーベル賞を授与されました。ところがARを抑制するホルモン治療は数年で効果がなくなることが多く去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）という状態になります。そこで私たちはCRPCになるメカニズムを解明するためAR点変異組織特異的発現コンディショナルマウスモデルを作成しWnt5a蛋白が癌増殖を促進することを発見しました（Takahashi S et.al. Proc Natl Acad Sci USA. 2011）（図１）。またCD4+T細胞がTh17細胞へ分化するのに必須のRORγ（RAR-related orphan receptor-γt）の転写共役因子であるESS2遺伝子をスクリーニングし、ESS2がエピジェネテックな作用を持ち前立腺癌の増殖に影響を与えることを証明しました （Takahashi S et.al. Sci Rep.2023, JBC2022.）（図２）。現在、進行性前立腺癌の新規治療薬の開発を行っております。
図１ TRAMPマウスの前立腺癌組織をヌードマウス脛骨に移植。左：WNT5A＋（コントロール）右：WNT５A―（ノックアウト） WNT５Aのノックアウトで癌増殖が抑制される。
図2 ESS2遺伝子が核内でNFkB/CHD1と結合しクロマチンリモデリングを制御、TNF、CCL2等の標的遺伝子の発現を調整し癌の増殖に働く。
主な研究業績
| Takahashi S*, Takada I, Hashimoto K, Yokoyama A, Nakagawa T, Makishima M, Kume H. ESS2 controls prostate cancer progression through recruitment of chromodomain helicase DNA binding protein 1. Sci Rep.2023;13(1):12355. |
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| Takahashi S*, Takada I. Recent advances in prostate cancer: WNT signaling, chromatin regulation and transcriptional coregulators Asian J Androl.2023;25(2):158-165. |
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| Takahashi S*. Carrent Trend of CAR-T Cell Therapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Jpn J Cancer Chemother.2023;50(10):1038-1042. |
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| Iimura1 Y, Iihara H, Aoyama T, Ishibashi M, Sasuga C, Furukawa N, Anzai E, Ijichi Y, Takahashi S, Tabata M, Niimi F, Kaneko J, Izukuri K, Baba K, Boku N, Kuroda S. Study Protocol for a Prospective Observational Study to Evaluate the Efficacy of Fosnetupitant for Long-Delayed Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Patients Receiving Platinum-Based Chemotherapy (LODEC-N) J Clin Trials.2023;13 (4) No: 1000360. |
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| Takada I‡, Hidano S‡, Takahashi S‡, Ogawa H, Tsuchiya M, Yokoyama A, Sato S, Ochi H, Nakagawa T, Kobayashi T, Nakagawa S, Makishima M. ‡Authors equally contributed Transcriptional coregulator Ess2 controls survival of post-thymic CD4+ T cells through the Myc and IL-7 signaling pathways Journal of Biological Chemistry. 2022;298(9):102342. |
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| Hagiwara K, Sakamoto A, Sasaki K, Kanatani A, Kimura M, Kaneko T, Takahashi S, Yamada Y, Nakagawa T. Higher serum alkaline phosphatase value indicates the need for bone mineral density testing in non-metastatic prostate cancer patients undergoing androgen deprivation therapy. Jpn J Clin Oncol. 2022;52(1):73-80. |
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| Takahashi S*. Editorial Comment to Successful establishment of crowdfunding to develop new diagnostic tools for chronic prostatitis Int J Urol. 2022; 29(6):602-603. |
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| Naito A, Takeshima Y, Takahashi S. Mammary-type myofibroblastoma of the perineum: typical or rare location? IJU Case Rep. 2022; 23;5(3):161-164. |
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| Yamada D, Kawai T, Sato Y, Yamada Y, Akiyama Y, Miyakawa J, Takahashi S, Kume H. Trends in prostate cancer diagnosis during the COVID-19 crisis: A report from one high-volume Japanese center GHM Open. 2021;1(1):28-30. Communication |
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| Takahashi S*. Editorial Comment to Treatment-induced changes in levels of brain natriuretic peptide in prostate cancer patients receiving gonadotropin-releasing hormone antagonists or agonists Int J Urol. 2020;27(4):356. |
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| Takada I, Tsuchiya M, Yanaka K, Hidano S, Takahashi S, Kobayashi T, Ogawa H, Nakagawa S, Makishima M Ess2 bridges transcriptional regulators and spliceosomal complexes via distinct interactingdomains. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 4;497(2):597-604. |
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| Takahashi S, Aruga S, Yamamoto Y, Matsumoto T, Kitamura T, Homma Y. Urinary Oxalate Excretion Decreased in Androgen Receptor-Knockout Mice by Suppressing Oxalate Synthesis in The Liver. Open Journal of Urology. 2015;5(8),123-132. |
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| Takahashi S, Shiraishi T, Miles N, Trock BJ, Kulkarni P, Getzenberg RH. Nanowire analysis of cancer-testis antigens as biomarkers of aggressive prostate cancer. Urology. 2015;85(3):704.e1-7. |
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| Terada N, Shiraishi T, Zeng Y, Aw-Yong KM, Mooney SM, Liu Z, Takahashi S, Luo J, Lupold SE, Kulkarni P, Getzenberg RH. Correlation of sprouty1 and JAGGED1 with aggressive prostate cancer cells with different sensitivities to androgen deprivation. J Cell Biochem. 2014; 115(9):1505-15. |
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| Teshima T, Takahashi S*, Nagamoto S, Miyazaki H, Nakagawa T, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, and Homma Y. Intrascrotal Dedifferentiated Leiomyosarcoma Originating from Dartos Muscle Case Reports in Urology. 2014; Article ID 841929, 3 pages. |
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| Tsumura K, Yoshida K, Yamamoto S, Takahashi S, Iida K, and Enomoto Y. A Case of the Nutcracker Syndrome Developed after Delivery Case Reports in Urology. 2014; Article ID 503017, 3 pages. |
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| Matsumoto T, Sakari M, Okada M, Yokoyama A, Takahashi S, Kouzmenko A, Kato S. The androgen receptor in health and disease Annu Rev Physiol. 2013;75;201-24. |
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| Takahashi S*, Hirano Y, Kawamura T, Homma Y. Intraurethral condylomata acuminate associated with genital piercings. Int J STD AIDS. 2013; 24(1):67-9. |
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| Taguchi S, Takahashi S, Iida K, Mizutani T, Yamaguchi K, Tominaga T, Niwa N, Yoshimi M, Takahashi T, Homma Y. Spermatic Cord Lymphoma: A Case Report and Literature Review Case Reports in Medicine. 2012; Article ID513703, 4pages. |
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| Takahashi S, Watanabe T, Okada M, Inoue K, Ueda T, Takada I, Watabe T, Yamamoto Y, Fukuda T, Nakamura T, Akimoto C, Fujimura T, Hoshino M, Imai Y, Metzger D, Miyazono K, Minami Y, ChambonP, Kitamura T, Matsumoto T, Kato S. Noncanonical Wnt signaling mediates androgen-dependent tumor growth in a mouse model of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108(12):4938-43. |
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| Ohtake F, Baba A, Takada I, Okada M, Iwasaki K, Miki H, Takahashi S, Kouzmenko A, Nohara K, Chiba T, Fuji-Kuriyama Y, Kato S. Dioxin receptor is a ligand-dependent E3 ubiquitin ligase. Nature. 2007; 446(7135); 562-566. |
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| Shina H, Matsumoto T, Sato T, Igarashi K, Miyamoto J, Takemasa S, Sakari M, Takada I, Nakamura T, Metzger D, Chambon P, Kanno J, Yoshikawa H, Kato S. Premature ovarian failure in androgen receptor-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103(1):224-229. |
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| Kume H, Tomita K, Takahashi S, Fukutani K. Irinotecan as a new agent for urachal cancer. Urol Int. 2006;76(3):281-2. |
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| Takahashi S, Kato S. Androgen Receptor and Prostate Cancer Development. Medical Science Digest. 2005, 31(3)：12-15. |
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| Kato S, Sato T, Watanabe T, Takemasa S, Masuhiro Y, Ohtake F, Matsumoto T. Funtion of nuclear sex hormone receptors in gene regulation. Cancer Chemother Pharmacol. 2005; (56) Suppl1:4-9 Review |
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| Takahashi S, Minowada S, Tomita K, Katumata N, Tanaka T, Kitamura T. Massive Aderenocortical Adenoma Following Long-Term Treatment of 21-Hydroxylase Deficiency J Urol. 2002; 167;1390-1391. |
助成金・受賞
- 平成25年 第101回日本泌尿器科学会総会賞
「間質細胞のアンドロゲンレセプターはnon-canonical Wntシグナルを刺激してgrowth factorを産生し、間質・上皮細胞クロストークにより前立腺癌の増殖を促進する」 - 平成25年日本学術振興会科学研究費補助金 若手研究Ｂ
「前立腺におけるWntシグナル機能解明と去勢抵抗性癌の新規治療の探索」 - 第8回日本泌尿器科学会ヤングリサーチグラント
「Wnt シグナルを利用した前立腺癌骨転移に対する新規治療標的とバイオマーカーの探索」 - 平成26年度前立腺研究財団助成金（優秀研究課題）
「骨転移性前立腺癌におけるnon-canonical wnt シグナルを軸とする骨微小環境の分子ネットワークの解明」 - EAU 2015 Best Poster Award
“Androgen receptor positive stromal cells regulate prostate cancer proliferation through non-canonical Wnt Signaling” - 平成30年日本学術振興会科学研究費補助金基盤研究C
「新規RORγ転写共役因子を標的とした去勢抵抗性前立腺癌免疫療法の開発」 - 令和４年度日本学術振興会科学研究費補助金基盤研究C
「がん治療用ウイルスG47Δ」
がんのウイルス療法は、がん細胞だけで増えるウイルスを薬として使う、現在注目されている新しいがん治療法です。世界先進国では、2015年に米国で抗がんウイルスImlygic®が悪性黒色腫を適応症として初めて承認されています。
- 竹島医師の所属する東京大学医科学研究所・先端がん治療分野の研究室では様々ながんの治療に使用できる第3世代がん治療用単純ヘルペスウイルスI型「G47Δ」(1) の研究を行っています。
G47Δは投与した腫瘍で増えて直接的ながん細胞破壊作用を示すと同時に、抗がん免疫を効率よく惹起して、転移巣に対しても免疫を介して抗腫瘍効果を現します。
- 東京大学では膠芽腫（悪性脳腫瘍）・前立腺癌・嗅神経芽細胞腫・悪性胸膜中皮腫に対するG47Δの臨床試験を行ってきました。全ての固形がんへの応用を目指して、日々研究を進めております。
Reference
| 1) | T.Todoら Proc Natl Acad Sci, May 2001; 98: 6396-6401 |
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助成金
- 科研費基盤C
「泌尿器科がんに汎用性を有する癌特異的プロモータを利用した抗癌ウイルス療法の開発」 - 日本医療研究開発機構 令和2年度橋渡し研究戦略的推進プログラム シーズA
文責 竹島雄太
