「前立腺癌発生・増悪に関わる分子細胞メカニズムの解明と創薬」
男性ホルモンであるアンドロゲンは雄性特有の生理作用に不可欠な性ステロイドホルモンです。アンドロゲンは核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存的な転写因子であるアンドロゲンレセプター（AR）を介して標的遺伝子の転写制御により発揮されます 1) 3)。良性疾患では男性に多い尿管結石がARの作用に関連することを報告しました 5)。ARが前立腺の発生に必須であることは以前より知られており、前立腺癌に対する治療にARシグナル抑制が有効であることを証明したHugginsとHudgesが1941年にノーベル賞を授与されました。しかしARを抑制するホルモン治療はしばらくすると無効になり去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）という状態になることは臨床上よく経験されます。次々と新薬が開発されているもののCRPCとなり死に至る症例は決して少なくありません。このCRPCになるメカニズムを解明するためAR点変異組織特異的発現コンディショナルマウスモデルを作成しnon-canonical Wntシグナルが癌増殖に作用することを見出し 2) そのメカニズムを研究しています。また現在は、内在性リガンドが明らかとなっていないオーファン受容体の一つであるRORγに着目し分子細胞学的手法で研究を行っています 6)。
図（文献２より引用）
免疫蛍光染色でWnt5a(緑色)と
AR(赤色)は共局在しヒト前立腺
癌細胞に強く発現する。
Reference
| 1) | 高橋さゆり 博士論文「前立腺における男性ホルモン受容体の生体内高次機能解析」 |
|---|---|
| 2) | Takahashi S, Watanabe T, Okada M, et al. Noncanonical Wnt signaling mediates androgen-dependent tumor growth in a mouse model of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2011, 108(12):4938-43. |
| 3) | Matsumoto T, Sakari M, Okada M, Yokoyama A, Takahashi S, et al. The androgen receptor in health and disease. Annu Rev Physiol 2013, 75;201-24. |
| 4) | Takahashi S, Shiraishi T, Miles N, et al. Nanowire analysis of cancer-testis antigens as biomarkers of aggressive prostate cancer. Urology 2015Mar, 85(3):704.e1-7. |
| 5) | Takahashi S , Aruga S, Yamamoto Y, et al. Urinary Oxalate Excretion Decreased in Androgen Receptor- Knockout Mice by Suppressing Oxalate Synthesis in The Liver. Open Journal of Urology 2015 Aug, 5(8), 123-132 |
| 6) | Takada I, Tsuchiya M, Yanaka K, Hidano S, Takahashi S, et al. Ess2 bridges transcriptional regulators and spliceosomal complexes via distinct interactingdomains. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Mar 4;497(2):597-604 |
助成金
- 平成25年日本学術振興会科学研究費補助金 若手研究Ｂ
「前立腺におけるWntシグナル機能解明と去勢抵抗性癌の新規治療の探索」 - 第8回日本泌尿器科学会ヤングリサーチグラント
「Wnt シグナルを利用した前立腺癌骨転移に対する新規治療標的とバイオマーカーの探索」 - 平成26年度前立腺研究財団助成金（優秀研究課題）
「骨転移性前立腺癌におけるnon-canonical wntシグナルを軸とする骨微小環境の分子ネットワークの解明」 - 平成30年日本学術振興会科学研究費補助金基盤研究C
「新規RORγ転写共役因子を標的とした去勢抵抗性前立腺癌免疫療法の開発」
文責 高橋さゆり
「がん治療用ウイルスG47Δ」
がんのウイルス療法は、がん細胞だけで増えるウイルスを薬として使う、現在注目されている新しいがん治療法です。世界先進国では、2015年に米国で抗がんウイルスImlygic®が悪性黒色腫を適応症として初めて承認されています。
- 竹島医師の所属する東京大学医科学研究所・先端がん治療分野の研究室では様々ながんの治療に使用できる第3世代がん治療用単純ヘルペスウイルスI型「G47Δ」(1) の研究を行っています。
G47Δは投与した腫瘍で増えて直接的ながん細胞破壊作用を示すと同時に、抗がん免疫を効率よく惹起して、転移巣に対しても免疫を介して抗腫瘍効果を現します。
- 東京大学では膠芽腫（悪性脳腫瘍）・前立腺癌・嗅神経芽細胞腫・悪性胸膜中皮腫に対するG47Δの臨床試験を行ってきました。全ての固形がんへの応用を目指して、日々研究を進めております。
Reference
| 1) | T.Todoら Proc Natl Acad Sci, May 2001; 98: 6396-6401 |
|---|
助成金
- 科研費基盤C
「泌尿器科がんに汎用性を有する癌特異的プロモータを利用した抗癌ウイルス療法の開発」 - 日本医療研究開発機構 令和2年度橋渡し研究戦略的推進プログラム シーズA
文責 竹島雄太
「世界をリードする間質性膀胱炎・膀胱痛症候群の診療・研究」
間質性膀胱炎・膀胱痛症候群（Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome: IC/BPS）は「膀胱に関連する慢性の骨盤部の疼痛、圧迫感または不快感があり、尿意亢進や頻尿などの下部尿路症状を伴い、混同しうる疾患がない状態」の総称です（文献1）。IC/BPSはハンナ型間質性膀胱炎と膀胱痛症候群の2つの病型に分類されますが、いずれもその病因は不明で根治療法は確立されていません。慢性的な骨盤部痛や下部尿路症状によって患者さんの生活の質は著しく損なわれ、特に症状の強いハンナ型間質性膀胱炎は厚生労働省より難病指定されています。東京大学医学部泌尿器科は国際的にも有数のIC/BPS診療実績を誇り、研究においても世界をリードしてきました。私たちはこれまでに、ハンナ型間質性膀胱炎では特定の免疫反応がその病態生理に深く関与していること、膀胱痛症候群では身体症状症と類似した背景が発症に関与していることなどを明らかにしています（文献2-4）。東京大学泌尿器科ではこれまでの豊富な経験に加え最新の研究成果に基づいた診療を行って良好な治療成績を上げています。この希少難治性疾患に苦しむ患者さんに、一刻も早く福音をもたすことが出来るよう日々診療・研究の研鑽を絶やさずに積んでいます。
ハンナ型間質性膀胱炎における浸潤B細胞のクローナル増殖
この症例では浸潤形質細胞の殆どはkappa鎖が陽性（上図）、lambda鎖は陰性（下図）であり、形質細胞のクローナル増殖を認める。これは、特定の抗原に対する免疫反応か、形質細胞への分化傾向の強いリンパ球の腫瘍性増殖が発生していることを示唆する。
Reference
| 1. | 間質性膀胱炎・膀胱痛症候群診療ガイドライン. 日本泌尿器科学会／日本間質性膀胱炎研究会編 リッチヒルメディカル社 |
|---|---|
| 2. | Maeda D, Akiyama Y, Morikawa T, Kunita A, Ota Y, Katoh H, Niimi A, Nomiya A, Ishikawa S, Goto A, Igawa Y, Fukayama M, Homma Y. Hunner-Type (Classic) Interstitial Cystitis: A Distinct Inflammatory Disorder Characterized by Pancystitis, with Frequent Expansion of Clonal B-Cells and Epithelial Denudation. PLoS One. 2015; 10: e0143316. |
| 3. | Akiyama Y, Maeda D, Katoh H, Morikawa T, Niimi A, Nomiya A, Sato Y, Kawai T, Goto A, Fujimura T, Fukuhara H, Nakagawa T, Igawa Y, Ishikawa S, Fukayama M, Kume H, Homma Y. Molecular Taxonomy of Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome Based on Whole Transcriptome Profiling by Next-Generation RNA Sequencing of Bladder Mucosal Biopsies. J Urol. 2019; 202: 290-300. |
| 4. | Akiyama Y, Luo Yi, Hanno PM, Maeda D, Homma Y. Interstitial cystitis/bladder pain syndrome: The Evolving Landscape, Animal Models, and Future Perspectives. Int J Urol. 2020; 27: 491-503. |
文責 秋山 佳之
